El equipo de investigadores del área de Fragilidad y Envejecimiento Saludable del CIBER
La lipofuscinosis neuronal ceroidea, conocida también como enfermedad de Batten, es un grupo de 13 trastornos neurodegenerativos hereditarios monogénicos que afecta a niños y adultos con una tasa de incidencia que oscila entre 1 cada 14.000 y 1 cada 67.000 respectivamente en estos dos grupos de población. Los diferentes trastornos de esta enfermedad tienen en común numerosas características clínicas, como por ejemplo una crisis epiléptica, deterioro psicomotor progresivo y acumulación en las neuronas de un material de almacenamiento autofluorescente. Por otra parte, también se produce degeneración retiniana que conduce a ceguera, lo que representa un sello distintivo en la mayoría de las NCL. La enfermedad de Batten es hoy en día incurable y los pacientes dependen de cuidados paliativos para mejorar los síntomas. Todos estos síntomas conducen a la muerte prematura de los pacientes en la adolescencia o en la veintena.
El investigador del Ciberfes, Juan Bolaños, argumenta que “la función molecular precisa de las proteínas que se encuentran alteradas en la enfermedad de Batten es desconocida, lo que ha dificultado enormemente la identificación de posibles dianas terapéuticas y, por lo tanto, de estrategias terapéuticas”. Debido a ello, el equipo puso el foco en comprender los procesos bioquímicos alterados en uno de estos síndromes catalogados en la enfermedad de Batten, en concreto CLN7, utilizando para ello un modelo genético de ratón que recrea muy fielmente los rasgos patológicos de los pacientes y la especial severidad de esta variante, a fin de descubrir posibles objetivos a los que dirigir los tratamientos.
«La función molecular de las proteínas alteradas por la enfermedad de Batten es desconocida» |
Valorando que una característica de esta enfermedad es la pérdida de autofagia (un mecanismo de regeneración celular por el que la célula descompone y destruye proteínas viejas, dañadas o anormales, y otras sustancias del citoplasma), el equipo se centró en estudiar su posible influencia en el metabolismo energético del cerebro en esta enfermedad.
Una proteína, clave en la reprogramación metabólica
La investigadora de Ciberfes y co-autora principal de la investigación, Marina García, afirma que “las mitocondrias se acumulan abundantemente en los autofagolisosomas de las neuronas de los ratones afectados por CLN7. Estas mitocondrias tienen un tamaño desproporcionado y son disfuncionales, y aunque esto podría explicar por sí mismo la degeneración neuronal en esta enfermedad, observamos además que, como consecuencia de la disfunción mitocondrial, las neuronas reactivan la glucolisis a través de un mecanismo que implica una reorganización de la cadena respiratoria mitocondrial y un incremento de especies reactivas de oxígeno (ROS), las cuales activan una vía de señalización que termina por acumular de manera anormal la enzima glucolítica PFKFB3”.
Tras testar que la acumulación de la proteína PFKFB3 es un factor vital en la reprogramación metabólica de las neuronas, los investigadores analizaron la posibilidad de interferir en su función mediante un abordaje farmacológico. Para ello, administraron a los ratones afectados un inhibidor de PFKFB3 muy potente y altamente selectivo: el compuesto AZ67. “Tras administrar este compuesto diariamente durante dos meses, observamos que la mayoría de los biomarcadores de esta enfermedad se revirtieron en el modelo de ratón”, afirman las investigadoras.
A partir de aquí, el equipo valora ahora la necesidad de ampliar la investigación para comprobar si las alteraciones descritas para la variante CLN7 son compartidas por los otros trastornos catalogados en la enfermedad de Batten. En otras palabras, se busca confirmar que los tratamientos dirigidos a la inhibición de la proteína PFKFB3 resultan un enfoque terapéutico válido en todos los tipos de la enfermedad.
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